The Expanding Role of Ketogenic Diets in Adult Neurological Disorders

Расширение роли кетогенных диет при неврологических расстройствах у взрослых

Аннотация

В текущем обзоре приводятся доказательства, подтверждающие использование кетогенной диетотерапии при лечении эпилепсии у взрослых, злокачественной глиомы у взрослых и болезни Альцгеймера. Представлен обзор научной литературы, как доклинической, так и клинической, в каждой области и обсуждены стратегии управления для устранения побочных эффектов и соблюдения.

Ключевые слова: модифицированная диета Аткинса, эпилепсия, мультиформная глиобластома, злокачественная глиома, болезнь Альцгеймера

1. Введение

Кетогенная диета (KD) была официально введена в практику в 1920-х годах, хотя происхождение кетогенной медицины может восходит к древней Греции. Эта диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов стимулирует выработку кетонового вещества в печени за счет метаболизма жиров с целью имитации состояния голода, не лишая организм необходимых калорий для поддержания роста и развития. Кетоновые тела ацетоацетат и β-гидроксибутират затем попадают в кровоток и поглощаются органами, включая мозг, где они далее метаболизируются в митохондриях, чтобы генерировать энергию для клеток в нервной системе. Ацетон в кетоновом теле, получаемый путем спонтанного декарбоксилирования ацетоацетата, быстро выводится через легкие и мочу. Классический KD обычно состоит из соотношения макронутриентов 4: 1 (4 г жира на каждый 1 г белка плюс углеводы вместе взятых), таким образом, смещение основного источника калорий с углеводов на жир. Можно использовать более низкие соотношения 3: 1, 2: 1 или 1: 1 (называемые модифицированной кетогенной диетой) в зависимости от возраста, индивидуальной переносимости, уровня кетоза и потребности в белке [4]. Для повышения гибкости и вкуса были разработаны более «расслабленные» варианты, в том числе модифицированная диета Аткинса (MAD), лечение с низким гликемическим индексом (LGIT) и кетогенная диета в сочетании с триглицеридным маслом со средней длиной цепи (MCT). Введенный в 2003 году, MAD, как правило, использует чистый предел углеводов в 10–20 г / день, который примерно эквивалентен соотношению 1: 2: 1 жира к белку плюс углеводы. LGIT рекомендует употреблять 40–60 г углеводов в день с выбором продуктов с гликемическими индексами <50 и ~ 60% энергии, получаемой из жиров, из жиров и 20–30% из белков. Основная цель этой диеты, в основном используемой у детей, заключается в том, чтобы не вызывать метаболический кетоз, и в дальнейшем в этом обзоре она не будет рассматриваться далее. Вариант MCT KD использует жирные кислоты со средней длиной цепи, содержащиеся в кокосовом и / или пальмовом косточковом масле, в качестве пищевой добавки и обеспечивает большее потребление углеводов и белков, чем даже классический KD с более низким соотношением, что может улучшить соблюдение. В то время как существует обширная литература, документирующая использование KD для снижения веса и эпилепсии, эти диеты вызывают повышенный интерес в качестве потенциального лечения других чувствительных к диете неврологических расстройств. Целью настоящего обзора является описание доказательств, доклинических и клинических, поддерживающих использование КД в лечении эпилепсии у взрослых, злокачественных глиом у взрослых и болезни Альцгеймера. Несколько рандомизированных контролируемых исследований поддерживают использование KD для лечения резистентной к лекарствам эпилепсии, и появляются доказательства того, что эти диеты также могут быть эффективными при лечении эпилептического рефрактерного статуса, злокачественной глиомы и болезни Альцгеймера у взрослых.

2. КД в лечении эпилепсии у взрослых и рефрактерных судорог

Несмотря на то, что впервые признанный в качестве эффективного инструмента для лечения эпилепсии в 1920-х годах, интерес к диетотерапии впоследствии уменьшился после введения противоэпилептических препаратов (АНД) до 1990-х годов. Появились исследования и клинические испытания, демонстрирующие его эффективность у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией и определенными синдромами детской эпилепсии. При лечении резистентной к лекарственным средствам эпилепсии (судороги, устойчивые к двум или более подходящим AED), у взрослых пациентов вероятность свободы приступа составляет менее 5% с добавлением дополнительных лекарств, и они не могут быть кандидатами на хирургическое вмешательство из-за генерализованной эпилепсии, мультифокальной природы, или неоперабельный фокус судороги. Припадки, которые переходят в эпилептический статус (длительный припадок продолжительностью более 5 минут или периодические припадки без возврата к исходному уровню между приступами), несмотря на соответствующие AED первого и второго ряда, классифицируются как эпилептический рефрактерный статус (RSE). Если эпилептический статус продолжается или рецидивирует через 24 часа или более после начала лечения анестезирующими средствами, чтобы вызвать подавление разрыва или приступа, у пациентов диагностируется эпилептический супер-рефрактерный статус (SRSE). Растущие доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что КД могут предлагать уменьшение судорог и свободу судорог у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией и эпилептическим статусом с помощью различных потенциальных механизмов.

Существует спор о том, ответственны ли основные кетоновые тела, вырабатываемые печенью, за противосудорожный эффект КД, главным образом из-за клинического наблюдения, что уровни кетонов в крови (то есть β-гидроксибутират) непоследовательно коррелируют с контролем судорог среди

Первые исследования могут быть связаны с неоднородностью рациона питания и методологическими различиями между исследованиями. Кроме того, уровни кетонов на нейрональном или синаптическом уровне могут быть более точным отражением эффектов кетонов на возбудимость, в отличие от системных концентраций. Как недавно было рассмотрено, все большее число убедительных экспериментальных исследований подчеркивают плейотропное противозадирное и нейропротекторное действие кетонов. Такие эффекты включают вызванные кетоном изменения в балансе и высвобождении нейротрансмиттеров, а также изменения в полярности нервной мембраны для ослабления повышенной возбудимости нейронов, связанной с судорогами. В моделях эпилепсии у крыс ацетоацетат и β-гидроксибутират увеличивали накопление γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в пресинаптических сосудах. Кроме того, у кетотических крыс обнаруживается более низкий уровень глутамата в нейронах, но стабильные количества ГАМК, что свидетельствует о сдвиге общего баланса нейротрансмиттеров в сторону ингибирования. Подтверждая эти доклинические данные, люди с КД показали увеличение уровня ГАМК в спинномозговой жидкости и в мозге с использованием магнитно-резонансной спектроскопии. Кетоны могут замедлять спонтанное возбуждение нейронов в культивируемых нейронах гиппокампа мыши, открывая калиевые каналы, чувствительные к аденозин-трифосфату (АТФ). Жирные кислоты со средней длиной цепи, такие как декановая кислота, также продемонстрировали эффективность в моделях судорожной активности in vitro и in vivo. Применение декановой кислоты блокировало приступоподобную активность в срезах гиппокампа, обработанных пентетразолом, и повышало пороговые значения судорог на животных моделях острых приступов с использованием теста стимуляции 6 Гц (модель лекарственно устойчивых приступов) и теста максимального электрошока (модель тоники клонические судороги), возможно, через механизм, включающий избирательное ингибирование рецепторов AMPA.

Кроме того, может также иметь место дополнительное нейропротекторное преимущество кетогенной терапии, связанное с улучшением митохондриальной функции из-за увеличения энергетических резервов в сочетании со снижением продукции активных форм кислорода (АФК). Например, было показано, что KD стимулирует митохондриальный биогенез, повышает концентрацию церебрального АТФ и приводит к снижению продукции АФК на животных моделях. Модели на животных аналогичным образом продемонстрировали, что KD может влиять на судороги, связанные с мишенью пути рапамицина (mTOR) у млекопитающих, поскольку крысы, которых кормили KD, демонстрировали пониженные уровни инсулина и пониженное фосфорилирование Akt и S6, что указывает на снижение активации mTOR и увеличение белка, активированного AMP. передача сигналов киназы. Снижение кетонового окислительного стресса может происходить через геномные эффекты, так как применение кетонов на моделях in vitro ингибирует гистоновые деактилазы (HDAC), что приводит к повышению транскрипционной активности γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) γ, и активированию генов, включая антиоксиданты каталазу, митохондриальный супероксид дисмутаза и металлотионеин 2 Наконец, появляются доказательства того, что кетоновые тела обладают защитным противовоспалительным действием. В моделях на животных лечение KD уменьшает активацию микроглии, экспрессию провоспалительных цитокинов и боль и воспаление после термической ноцицепции. Аналогичная экспериментальная работа на неэпилептических моделях позволила предположить, что противовоспалительные эффекты кетонового тела могут быть опосредованы рецептором 2 гидроксикарбоновой кислоты (HCA2) и / или ингибированием воспалительных процессов NOD-подобного рецептора 3 (NLRP3) врожденного иммунного датчика (NLRP3). Эти противовоспалительные свойства могут объяснить наблюдаемую пользу KD при лечении пациентов с SRSE, вторичным по отношению к аутоиммунному и предполагаемому аутоиммунным энцефалитом, например, с впервые возникшим рефрактерным эпилептическим статусом (NORSE) и синдромом эпилепсии, связанным с фебрильной инфекцией (FIRES). )

В отличие от вышеупомянутых исследований, посвященных механизмам, опосредованным в основном кетонами, недавняя доклиническая работа предполагает, что противосудорожные свойства, которыми обладают КД, могут вместо этого иметь отношение к модуляции кишечной микробиоты. Было показано, что KD изменяет состав кишечной микробиоты у мышей, а кетоз связан с измененной кишечной микробиотой у людей. Исследования с использованием двух моделей эпилепсии на мышах (тест на стимуляцию с частотой 6 Гц и мыши с скрытой мутацией в альфа-субъединице калиевого канала с управляемым напряжением Kv1.1) показывают, что необходимы индуцированные КД изменения в микробиоте кишечника, вызванной кормлением или фекальным трансплантатом, и достаточно, чтобы обеспечить защиту от судорог. Эффект, по-видимому, опосредуется выбранными микробными взаимодействиями, которые снижают бактериальную гамма-глутамилирующую активность, уменьшают периферические гамма-глутамилированные аминокислоты и повышают объемное соотношение ГАМК / глутамат гиппокампа. Поскольку исследования на грызунах показали различные таксономические сдвиги в ответ на терапию КД, микробиота кишечника, вызванная КД, будет зависеть от генетики хозяина и базовых метаболических профилей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить влияние KD на профили микробиома у взрослых с лекарственно-устойчивой эпилепсией и на то, коррелируют ли конкретные таксономические изменения в микробиоте кишечника с тяжестью приступа и реакцией на терапию.

Всплеск клинических исследований, начиная с начала века, поддерживает использование KD в лечении хронической эпилепсии у взрослых, при этом большая часть сообщений об эффективности определяется долей пациентов, достигающих ≥50% снижения судорог (определяемых как респондеры). Обзор 2011 года объединил данные из семи исследований классической KD, чтобы показать, что у 49% из 206 пациентов было снижение ≥50% судорог, и из них 13% были без судорог. В метаанализе 2015 года, посвященном обзору кетогенного диетического лечения у взрослых из 12 исследований классической КД, МАД и классической КД в сочетании с МСТ, было установлено, что показатели эффективности КД при лекарственно-устойчивой эпилепсии варьировались от 13 до 70% при комбинированном уровне эффективности. 52% для классического KD и 34% для MAD. В крупнейшем обсервационном исследовании 101 взрослого пациента, не принимавшего диетическую терапию, который впоследствии начал MAD, у 39% было снижение судорог ≥50%, и 22% стали свободными от судорог после 3 месяцев лечения. Основываясь на данных о намерениях лечения (ITT), полученных в обсервационных исследованиях на сегодняшний день, классический КД уменьшает судороги на ≥50% у 22–70% пациентов, в то время как MAD снижает судороги на ≥50% у 12–67% пациентов, с некоторым предположением, что диетическое вмешательство может быть более эффективным у пациентов с генерализованной, а не фокальной эпилепсией.

Недавно было сообщено о двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), оценивающих эффективность MAD у взрослых с лекарственно-устойчивой эпилепсией. Первое РКИ в Иране сравнило долю пациентов с фокальной или генерализованной эпилепсией, достигших снижения судорожности ≥50% между 34 пациентами, рандомизированными для применения MAD в течение 2 месяцев (из которых 22 завершили исследование), по сравнению с 32 контрольными пациентами и обнаружило 35,5% (12 / 34) эффективность в группе MAD (анализ ITT) через 2 месяца по сравнению с 0% в контрольной группе. Эти результаты соответствуют отчетам из метаанализа наблюдательных исследований с использованием MAD у взрослых. Второе РКИ в Норвегии сравнило изменение частоты приступов после вмешательства у пациентов с лекарственно-устойчивой (которые ≥3 AED) фокальной или мультифокальной эпилепсией, рандомизированных с 12 неделями MAD (37 пациентов, из которых 28 получили вмешательство и 24 завершено исследование) или их обычная диета (38 пациентов, из которых 34 получили вмешательство и 32 завершили исследование). Несмотря на то, что они не обнаружили статистически значимой разницы в частоте приступов или в 50% ответивших между двумя группами после вмешательства, значительное снижение частоты приступов в группе диеты по сравнению с контролем наблюдалось среди пациентов, которые завершили исследование, но только для умеренной пользы (Снижение судорог на 25–50%). Важно отметить, что по сравнению с популяцией пациентов в иранском РКИ с примерно половиной генерализованных и фокальных пациентов с эпилепсией (продолжительность эпилепсии в среднем 14–17 лет, 6–9 средних приступов в месяц и попытки в среднем 3–4 AED), норвежский В исследовании изучалось лечение МАД у взрослых с исключительно фокальной эпилепсией, которые были особенно устойчивы к лекарственным препаратам (продолжительность эпилепсии в среднем составляла более 20 лет, со средним числом припадков в 15 и ежемесячно пробовали в среднем 9–10 AED) и отметили улучшение в общей тяжести судорог в группе диеты, измеренной по шкале тяжести судорог Ливерпуля. Для исследования эффективности MAD в различных подгруппах взрослых пациентов с эпилепсией необходимы дополнительные РКИ с большим размером выборки.

Несколько отчетов о случаях и серии случаев также продемонстрировали успешное использование терапии КД для лечения RSE и SRSE. Например, серия случаев из 10 взрослых с SRSE со средней продолжительностью 21,5 дня, получавших КД (КД 4: 1 или 3: 1), показала успешное прекращение эпилептического статуса у 100% пациентов, достигших кетоса.

3. КД в лечении злокачественных глиом у взрослых

Злокачественные глиомы являются высоко гетерогенной опухолью, невосприимчивой к лечению и наиболее часто диагностируемой первичной опухолью головного мозга. Глиобластома мультиформная (GBM), наиболее агрессивный тип глиомы, имеет исключительно плохой прогноз с медианной общей продолжительностью жизни от 12 до 15 месяцев с момента постановки диагноза и 5-летней выживаемостью менее 5%. Текущий стандарт лечения пациентов с ГБМ состоит из максимально безопасной резекции с последующей лучевой терапией и одновременной химиотерапией темозоломидом. Дополнительные терапевтические стратегии включают лечение глюкокортикоидами перитуморального отека и антиангиогенное лечение бевацикумабом (Авастин); однако терапевтический прогресс, особенно в отношении общей выживаемости, остается слабым. В последние два десятилетия предпринимаются новые исследовательские усилия, направленные на использование известного ракового признака аномального энергетического метаболизма в опухолевых клетках, названного «эффектом Варбурга», после открытия врачом, биохимиком и лауреатом Нобелевской премии Отто Варбургом того, что в опухолях наблюдается высокий уровень аэробного гликолиза, за которым следует преобладающая ферментация пирувата в лактат, несмотря на достаточную доступность кислорода. Этот метаболический фенотип придает раковым клеткам несколько потенциальных преимуществ, которые включают (1) более эффективное генерирование углеродных эквивалентов для макромолекулярного синтеза; (2) обойденный митохондриальный окислительный метаболизм и его одновременная продукция активных форм кислорода и (3) подкисление опухолевого участка для облегчения инвазии и прогрессирования. В результате этого метаболического изменения клетки злокачественной глиомы критически зависят от глюкозы как основного источника энергии для выживания и поддержания их агрессивных пролиферативных свойств. Кроме того, клинические данные выявили гипергликемию как отрицательный предиктор общей выживаемости и маркер плохого прогноза у пациентов с ГБМ. Эти результаты побудили стратегии питания нацеливаться на гликемическую модуляцию, используя KD, ограничение калорий, прерывистое голодание и протоколы комбинаторной диеты, широко классифицированные как кетогенная метаболическая терапия.

Многочисленные доклинические исследования изучали КД и / или экзогенные добавки кетонов или кетогенных агентов при лечении злокачественной глиомы. В модели астроцитомы злокачественной мыши CT-2A ограниченная по калориям KD снижала уровень глюкозы в плазме, инсулиноподобного фактора роста и веса опухоли при введении в качестве самостоятельной терапии и вызывала сильные синергетические противораковые эффекты при введении в сочетании с гликолитом ингибитор 2-дезокси-d-глюкозы (2-DG). В модели злокачественной глиомы GL-261 у мышей, получавших KD, был уменьшен перитуморальный отек и микроциркуляторное русло опухоли, на 20–30% увеличено среднее время выживания и достигнута полная и длительная ремиссия при одновременном применении с лучевой терапией. Подобный синергетический эффект наблюдался между KD и темозоломидом в модели GL-261. Сопоставимые эффекты KD на рост опухоли и время выживания также были продемонстрированы на мышиной модели метастатического рака, полученной из глиомы, и на моделях подкожной и ортотопической имплантации GBM, полученных от пациента. Эти и другие исследования предполагают, что KDs вызывают метаболический сдвиг в злокачественной ткани мозга в сторону проапоптотического, антиангиогенного, антиинвазивного и противовоспалительного состояния, сопровождающегося заметным снижением роста опухоли in vivo посредством механизмов, которые включают в себя:

(1) снижение уровня глюкозы в крови и уровня фактора роста инсулина-1;
(2) ослабленные пути передачи сигналов Akt / mTOR и Ras / митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK), активированные инсулином;
(3) Индукция генов, участвующих в защите от окислительного стресса и устранение АФК посредством ингибирования гистондеактилазы и измененной экспрессии генов, связанных с ангиогенезом, ремоделированием сосудов, потенциалом инвазии и гипоксическим ответом;
(4) повышенный цитотоксический Т-клеточный противоопухолевый иммунитет;
(5) Снижение воспаления за счет ингибирования кетоновым телом воспаленной NLRP3 и снижения других циркулирующих воспалительных маркеров.

В первом опубликованном в 2010 году отчете о случае взрослой пациентки с недавно диагностированным ГБМ, получавшей ограниченный по калориям КД в сочетании со стандартным уходом (лучевая терапия плюс химиотерапия) после частичной хирургической резекции, не было выявлено обнаружения опухоли с помощью позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой (FDG-PET) и магнитно-резонансная томография (МРТ) после двух месяцев лечения. Однако после прекращения диетотерапии рецидив опухоли был обнаружен через 10 недель. Впоследствии в ретроспективном обзоре сообщалось о 6 взрослых пациентах с недавно диагностированным ГБМ, получавших КД, 4 из которых были живы при среднем периоде наблюдения 14 месяцев и продемонстрировали снижение среднего уровня глюкозы по сравнению с пациентами на обычной диете, но только один пациент не имел доказательств болезни в течение 12 месяцев на момент публикации. В другом отчете о 2 взрослых пациентах с рецидивирующим ГБМ, получавших КД с ограничением калорий 3: 1, оба пациента продемонстрировали прогрессирование опухоли на 12 недель. В самом крупном пилотном исследовании 20 взрослых пациентов с рецидивирующим ГБМ, получавших диету с ограничением углеводов ≤60 г / день, 3 прекратили из-за плохой переносимости, 3 имели стабильное заболевание через 6 недель, которое длилось 11–13 недель, и 1 имел незначительный ответ, с общей тенденцией к увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов со стабильным кетозом. В более недавнем отчете о случаях заболевания документирован взрослый пациент с недавно диагностированным ГБМ, который продолжал испытывать значительную регрессию опухоли через 24 месяца после комбинированного лечения с субтотальной резекцией, ограниченным количеством калорий, гипербарическим кислородом и другими целевыми метаболическими терапиями. Эти ранние обсервационные, пилотные исследования и сообщения о случаях в основном предоставляют доказательства осуществимости и краткосрочной безопасности, так как не сообщалось о серьезных побочных эффектах. Хотя они предполагают роль КД в управлении ГБМ, что подтверждается рядом доклинических исследований, учитывая неоднородность дизайна исследования, особенно в отношении состава рациона питания и ограничения калорийности, недостаточности контрольных групп и различий в конечных точках, нет убедительного статистического анализа клинической картины. влияние КД на результаты лечения взрослых пациентов с ГБМ. Следовательно, растущий научный интерес привел к увеличению числа зарегистрированных клинических испытаний, включая 4 рандомизированных контролируемых испытания (NCT02302235, NCT01754350, NCT01865162 и NCT03075514) KD (по сравнению со стандартной диетой или между двумя типами KD) при ведении взрослого GBM, 2 из которых также включают ограничение калорийности и первичный результат общей выживаемости или выживаемости без прогрессирования заболевания.

4. КД в лечении болезни Альцгеймера

При болезни Альцгеймера (AD) наиболее распространенная форма прогрессирующей деменции, потеря недавней памяти и дефицит когнитивных функций связаны с внеклеточным отложением пептида амилоида-β, внутриклеточными нейрофибриллярными клубками тау-белка и гибелью нейронов гиппокампа. Теории различаются в отношении этиологии всего процесса заболевания, но митохондриальная дисфункция и гипометаболизм глюкозы являются признанными биохимическими признаками. Дефекты в митохондриальной функции и снижение функции дыхательной цепи изменяют процессинг белка-предшественника амилоида (АРР), способствуя образованию патогенного фрагмента амилоид-β. Снижение поглощения и метаболизма глюкозы тесно связано с прогрессирующей когнитивной дегенерацией, поскольку нейроны голодают из-за неэффективного гликолиза. Кроме того, исследования FDG-PET показывают, что бессимптомные индивидуумы с генетическим риском AD или положительным семейным анамнезом показывают меньшее префронтальную кору, заднюю поясную извилину, энторинальную кору и поглощение глюкозы в гиппокампе, чем индивидуумы с нормальным риском. Это снижение связано с пониженной регуляцией транспортера глюкозы GLUT1 в мозге людей с AD. Все больше доказательств демонстрирует связь между высокогликемической диетой и большим церебральным амилоидным бременем у людей и тем, что повышенная резистентность к инсулину способствует развитию спорадической БА, что позволяет предположить, что диета является потенциальным изменяемым поведением для предотвращения накопления церебрального амилоида и снижения риска БА.

Доклиническая работа подтверждает роль кетогенной терапии для предотвращения или уменьшения гистологических и биохимических изменений, связанных с патологией болезни Альцгеймера. Исследования in vitro показали ослабление индуцированных вредным амилоидом-β воздействий на кортикальные нейроны крыс путем предварительной обработки кокосовым маслом (содержащим высокие концентрации MCT) или жирными кислотами со средней длиной цепи посредством активации передачи сигналов Akt и внеклеточной регулируемой сигналом киназы (ERK). дорожки. Аналогично, доклинические исследования на животных моделях деменции продемонстрировали снижение уровня амилоида-бета в мозге, защиту от токсичности амилоида-бета и улучшение функции митохондрий после введения КД, кетонов и МСТ. Важно отметить, что подавление кетонового тела митохондриального поступления амилоида, как было дополнительно показано, улучшает способность к обучению и памяти в модели AD с симптомами у мышей. У пожилых крыс KD, введенный в течение 3 недель, улучшил обучение и память и был связан с повышенным ангиогенезом и плотностью капилляров, что позволяет предположить, что KD может поддерживать познание посредством улучшения сосудистой функции. Таким образом, эти доклинические наблюдения дают представление о потенциальных механизмах, посредством которых КД и кетоны могут влиять на риск и патологию БА и закладывают основу для последующих исследований на людях.

В первом рандомизированном контролируемом исследовании на людях 20 пациентов с АД или умеренными когнитивными нарушениями (MCI) получали однократную пероральную дозу либо МСТ, либо плацебо в отдельные дни и продемонстрировали ожидаемое повышение уровня кетона в сыворотке после приема внутрь, но только у пациентов без аполипопротеина Е (APOE) аллель ε4 продемонстрировал улучшенную краткосрочную когнитивную деятельность на коротком инструменте скрининга, измеряющем когнитивные области, включающие внимание, память, язык и практику. Позже это исследование было воспроизведено с аналогичными улучшениями в рабочей памяти, зрительном внимании и переключении задач, которые наблюдались у 19 пожилых пациентов без деменции, которые получали добавку MCT. Другое РКИ у взрослых с MCI, получавших либо очень низкую (5–10%), либо высокую (50%) углеводную диету в течение 6 недель, показало улучшение показателей вербальной памяти, что коррелировало с уровнями кетонов в группе кетогенной диеты. В тематическом отчете за 2015 год указывалось, что регулярное добавление кетонового моноэфира ((R) -3-гидроксибутил (R) -3-гидроксибутирата), а не изменение привычного рациона, приводило к многократным суточным повышениям уровней циркулирующего β-гидроксибутирата в сыворотке и улучшало когнитивные и ежедневная активность в течение 20 месяцев. Пилотное исследование на одной руке у 15 пациентов с БА легкой и средней степени тяжести с использованием КД с добавлением МСТ ≥ 1: 1 в течение 3 месяцев показало улучшенную шкалу оценки болезни Альцгеймера – когнитивную подшкалу у 9 из 10 пациентов, которые завершили исследование и достигнутый кетоз (как измерено повышенным уровнем β-гидроксибутирата в сыворотке при последующем наблюдении). Три дополнительных исследования на пациентах с MCI или легкой и умеренной БА с использованием как минимум 3-месячных протоколов лечения (2 рандомизированных исследования MCT или кетогенного препарата по сравнению с плацебо в течение 3–6 месяцев и 1 обсервационное исследование, проводящее прием кетогенной еды в течение 3 месяцев) сообщили, что когнитивная польза от кетогенной терапии была наибольшей у пациентов, у которых не было аллеля APOE ε4, и, в обсервационном исследовании, была ограничена APOE ε4-отрицательными пациентами с легкой формой БА. Недавнее исследование пациентов с АД легкой и средней степени тяжести, получавших добавки МСТ в течение 1 месяца, продемонстрировало увеличение потребления кетонов, количественно определяемое 11C-ацетоацетатом Р в мозге.

ЭТ-визуализация до и после введения, предполагающая, что кетоны из MCT могут компенсировать дефицит глюкозы в мозге, наблюдаемый при AD. Клинические данные подтверждают использование KD и / или добавок для улучшения когнитивных результатов у пациентов с AD, однако результаты показывают, что стадия / уровень прогрессирования заболевания и генотип APOE ε4 могут влиять на реакцию на диетическое лечение. Продолжаются зарегистрированные рандомизированные клинические испытания, спонсируемые Университетом Джона Хопкинса (NCT02521818), Университетом Уэйк-Фореста (NCT03130036, NCT03472664 и NCT02984540), Университетом Шербрук (NCT02709356) и Университетом Британской Колумбии (NCT02912936), завершились под рецензией или заверены в университете) у лиц с субъективным нарушением памяти, умеренным БА и / или здоровым контролем для оценки влияния:

  • 6–18 недель модифицированной кетогенно-средиземноморской диеты по сравнению с диетой с низким содержанием жиров;
  •  12 недель MAD по сравнению с рекомендуемой диетой для пожилых людей для достижения индекса здорового питания;
  • обработка в течение 1 месяца двумя различными масляными эмульсиями MCT (60–40 масел или масло C8);
  • или же 10 дней, два раза в день, добавление обезжиренного молочного напитка без лактозы, содержащего либо 10–50 г / день масла МСТ, либо 10–50 г / день плацебо (высокоолеинового подсолнечного масла)

О первичных результатах, которые включают метаболизм ацетоацетата / глюкозы в мозге с использованием ПЭТ, биомаркеры AD, уровень кетонов в сыворотке, безопасность и осуществимость, а также о вторичных результатах, которые включают познание, функцию и изучение ключевых переменных ответа на лечение, таких как генотип APOE, позитивность амилоида и метаболический статус это могло бы помочь точным подходам к назначению диет.

5. Управление побочных эффектов и плохого соответствия у взрослых

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами, связанными с использованием КД у взрослых с эпилепсией и длительным употреблением диеты у детей с эпилепсией, являются желудочно-кишечные эффекты, потеря веса и кратковременное повышение уровня липидов. О подобных побочных эффектах сообщалось в клинических исследованиях использования КД при злокачественной глиоме и БА, хотя истинная оценка риска в этих группах населения затруднена из-за небольшого количества испытаний, короткой продолжительности наблюдения и гетерогенности применяемой терапии КД. Желудочно-кишечные побочные эффекты, которые включают запор, диарею и периодическую тошноту и рвоту, как правило, незначительны, улучшаются со временем, часто могут регулироваться путем корректировки диеты под руководством диетолога или диетолога и нечасто требуют медицинского вмешательства. Небольшие приемы пищи, повышенное потребление клетчатки, физические упражнения и повышенное потребление натрия и жидкости часто могут предотвратить или ослабить эти жалобы. Потеря веса может быть предполагаемым положительным эффектом у пациентов с избыточной массой тела, но для тех, кто хочет сохранить или набрать вес, рекомендуется корректировать потребление калорий. Это имеет особое значение у пациентов со злокачественной глиомой, так как развитие кахексии, обусловленное потерей веса, главным образом влияющей на массу скелетных мышц, связано со снижением толерантности к терапии рака и нарушением дыхательной функции, что приводит к снижению показателей выживаемости. Было показано, что увеличение сывороточных липидов нормализуется при продолжении диетотерапии (через 1 год) или возвращается к норме после прекращения диетотерапии у взрослых пациентов с эпилепсией. Кроме того, было показано, что очень низкоуглеводные диеты, которые вызывают кетоз, приводят к снижению уровня триглицеридов в сыворотке крови, липопротеинов низкой плотности и общего холестерина и повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности у взрослых. Другие потенциальные побочные эффекты могут быть вызваны недостатком витаминов и минералов, вызванным ограничением углеводов и длительной кетонемией, включая остеопению и остеопороз, хотя точный механизм остается неясным. Стандартная практика дополнения рекомендуемой дневной нормы поливитаминных и минеральных добавок может снизить риск таких недостатков.

Соблюдение диеты и ее соблюдение остаются существенными препятствиями для успешной реализации и адекватной оценки эффективности КД. Распространенные методики оценки и документирования приверженности к КД у взрослых, помимо самоотчетов пациентов, включают частые измерения концентраций β-гидроксибутирата в сыворотке или ацетоацетата в моче в течение первых нескольких недель на диете и / или сбор записей о диетическом питании. В качестве примеров, ежедневные оценки кетонов в моче традиционно используются у взрослых с эпилепсией во время начала MAD, пока не будут достигнуты умеренные или большие уровни кетоза, а оценки кетонов в сыворотке крови с использованием капель крови из пальца были использованы для руководства краткосрочной терапией КД у пациентов. с GBM. Тем не менее, большинство исследований традиционно сообщают о приверженности, основываясь на самоотчете пациента. В обзоре литературы по эпилепсии сообщалось о комбинированном уровне приверженности 45% для всех типов КД, 38% для классического КД и 56% для МАД. В самом большом обсервационном исследовании 139 взрослых пациентов с эпилепсией, получавших KD, 48% (67/139) прекратили диету (39%) или были потеряны после первоначального наблюдения (9%), причем примерно половина пациентов указала на трудности с соблюдением или ограничениями как причина остановки. Литература о показателях приверженности у взрослых GBM и AD редка, но растет, причем крупнейшее исследование GBM сообщило о 15% (3/20) отсеве через 2–3 недели из-за субъективно сниженного качества жизни и последних 3 месяцев однократного пилотное исследование AD с KT с добавлением МСТ, сообщающее о 33% (5/15) истощении из-за бремени опекуна. Зачастую предоставление рецептов пищи и ресурсов пациентам и их семьям во время первоначального обучения диете и последующих посещений может подчеркивать разнообразие выбора продуктов питания и простоту использования, а не воспринимаемые ограничения. Дополнительные методы для улучшения приверженности и соответствия, а также доступа для пациентов, которые живут далеко от центра KD, включают запланированные телефонные звонки или электронную связь с курирующим диетологом или диетологом, предоставление кетогенных добавок и использование электронных приложений, таких как KetoDietCalculatorTM (The Charlie Фонд кетогенной терапии, Санта-Моника, Калифорния, США) для предотвращения отсева и подчеркивания прогресса и успеха.

6. Выводы

Хотя неврологические состояния, обсуждаемые в этом обзоре – эпилепсия, злокачественная глиома и болезнь Альцгеймера – имеют различные болезненные процессы, у каждого из них проявляется нарушенный энергетический обмен, повышенный окислительный стресс и нейровоспаление. Поскольку на каждый из этих патофизиологических факторов можно воздействовать путем манипулирования диетой, логично и разумно, что диета может изменить течение и исходы этих и других неврологических расстройств, которые имеют общие пути. Обширная доклиническая работа поддерживает использование KD и / или кетоновых тел для предотвращения или ослабления гистологических и биохимических изменений, ведущих к неврологической дисфункции и заболеванию. Продемонстрированные и выдвинутые гипотезы механизмы, с помощью которых кетогенная терапия влияет на эпилепсию, злокачественную глиому и болезнь Альцгеймера, включают метаболическую регуляцию, нейротрансмиссионную модуляцию, снижение окислительного стресса и противовоспалительные и геномные эффекты, которые были выделены в этом обзоре и обобщены в таблице 1. В некоторых случаях Понимание механизмов, с помощью которых KD и кетоны оказывают свое влияние, привело к появлению новых терапевтических целей и разработке новых фармацевтических препаратов. Для многих расстройств клиническая литература все еще растет и ограничена условиями, которые затрудняют оценку диетических вмешательств. Например, оценка изменений всего рациона не может быть выполнена при слепых обстоятельствах, так как участник будет осведомлен о внесенных изменениях рациона и / или о содержании пищи. Другие методологические ограничения связаны с ограничениями в межпопулярном сравнении из-за неоднородности используемых диетических вмешательств и сниженной статистической мощности для выявления значительных эффектов, когда базовые уровни потребления питательных веществ и индивидуальной изменчивости должным образом контролируются. Существуют также проблемы в контроле за соблюдением диеты в амбулаторных условиях, поскольку соблюдение предписанной диеты может быть более трудным, чем при традиционном фармацевтическом вмешательстве. Тем не менее, диетические вмешательства имеют то преимущество, что они неинвазивны, имеют относительно низкий риск и, как правило, не имеют серьезных побочных эффектов в соответствующем клиническом контексте и могут быть особенно полезны в качестве дополнительной терапии, которая взаимодействует с другими фармакологическими и нефармакологическими подходами. Научные данные, собранные в результате клинических исследований на людях, на сегодняшний день подтверждают использование терапии КД при эпилепсии у взрослых, злокачественной глиоме у взрослых и болезни Альцгеймера, хотя общая оценка эффективности остается ограниченной из-за неоднородности исследования и указаний на то, что отдельные подгруппы пациентов могут достигать разного уровня пользы , Дальнейшее клиническое исследование с использованием более стандартизированных протоколов KD и в подгруппах пациентов является оправданным.

Таблица 1

Предполагаемые механизмы, посредством которых кетогенная терапия влияет на неврологическое заболевание.

Кетогенные механизмы Эпилепсия Злокачественная глиома Болезнь Альцгеймера
Метаболическая регуляция
↓ Поглощение глюкозы и гликолиз + +
↓ Инсулин, сигнализация IGF1 + +
Metabol Кетоны / кетоновый обмен + +
Измененная кишечная микробиота +
Нейротрансмиссия
Измененный баланс возбуждающих / тормозных нейромедиаторов +
Ингибирование рецепторов AMPA +
↓ Активация и сигнализация mTOR + +
Модуляция АТФ-чувствительных калиевых каналов +
Окислительный стресс
↓ Производство активных форм кислорода + +
It Митохондриальный биогенез / функция + +
Воспаление / Нейропротекция
↓ Воспалительные цитокины + +
NLRP3 ингибирование воспаления + +
↑ цитотоксическая функция Т-клеток +
↓ перитуморальный отек +
↓ уровень амилоида-β +
Геномные эффекты
Ингибирование HDAC + +
↑ PPAR & gamma +
↓ Экспрессия ангиогенных факторов в опухолевых клетках +

AMPA – α-амино-3-гидроксил-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота; IGF1 – инсулиноподобный фактор роста 1; HDACs – гистоновые деацетилазы; mTOR – мишень рапамицина для млекопитающих; NLRP3 – NOD-подобный рецепторный белок 3; PPAR – рецептор, активируемый пролифератором пероксисом. ↓ -decreased; ↑ -Увеличение; + – механизм показан в пробирке или в естественных условиях.

Подтверждения

Мы хотели бы поблагодарить многопрофильную команду в Центре диеты для эпилепсии взрослых Джона Хопкинса – Эрика Коссоффа, Ребекки Фишер, Джоан Барнетт, Бобби Генри-Баррона и Дайан Визтум, а также наших пациентов и их семьи.

финансирование

Это исследование не получило внешнего финансирования.

Конфликт интересов

Маккензи Червенка получил грантовую поддержку от Nutricia North America, Vitaflo, Исследовательской лаборатории армии, Фонда медицинских исследований Уильяма и Эллы Оуэнс и Фонда BrightFocus. Она получает гонорары от LivaNova, Nutricia North America и Фонда Дефицита Glut1, а также проводит консультации с Nutricia North America и Sage Therapeutics and Royalties от Demos Health.

Рекомендации
1. Гиппократ о священной болезни. [(доступно 16 мая 2017 г.)]; Доступно онлайн: http: //classics.mit.edu/Hippocrates/sacred.html.
2. МакНалли М.А., Хартман А.Л. Кетоновые тела при эпилепсии. J. Neurochem. 2012; 121: 28-35. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2012.07670.x. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Червенка М.С., Коссофф Е.Х. Диетическое лечение неразрешимой эпилепсии. Continuum (Minneap Minn.) 2013; 19: 756–766. doi: 10.1212 / 01.CON.0000431396.23852.56. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Zupec-Kania B.A, Spellman E. Обзор кетогенной диеты при детской эпилепсии. Nutr. Clin. Практ. 1998; 23: 589-596. doi: 10.1177 / 0884533608326138. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Коссофф Э.Х., Роули Х., Синха С.Р., Вининг Э.П. Проспективное исследование модифицированной диеты Аткинса при неразрешимой эпилепсии у взрослых. Epilepsia. 2008; 49: 316-319. doi: 10.1111 / j.1528-1167.2007.01256.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Червенка М.С., Терао Н.Н., Босардж Ю.Л., Генри Б.Дж., Клис А.А., Моррисон П.Ф., Коссофф Е.Х. Управление электронной почтой модифицированной диеты Аткинса для взрослых с эпилепсией возможно и эффективно. Epilepsia. 2012; 53: 728-732. doi: 10.1111 / j.1528-1167.2012.03406.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Музыкович Д.А., Лычковский Д.А., Мемон Н., Конант К.Д., Пфейфер Х.Х., Тиле Э.А. Эффективность, безопасность и переносимость лечения с низким гликемическим индексом при детской эпилепсии. Epilepsia. 2009; 50: 1118-1126. doi: 10.1111 / j.1528-1167.2008.01959.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Нил Э.Г., Кросс Дж.Х. Эффективность диетического лечения эпилепсии. Дж. Хум. Nutr. Рацион питания. 2010; 23: 113-119. doi: 10.1111 / j.1365-277X.2010.01043.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Паоли А., Рубини А., Волек Ю.С., Гримальди К.А. Помимо потери веса: обзор терапевтического использования очень низкоуглеводных (кетогенных) диет. Евро. J. Clin. Nutr. 2013; 67: 789-796. doi: 10.1038 / ejcn.2013.116. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. McDonald T.J.W., Cervenka M.C. Кетогенные диеты для взрослых с высоко рефрактерной эпилепсией. Эпилепсия Курр. 2017; 17 дои: 10.5698 / 1535-7597.17.6.346. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Барборка С.Я. Кетогенное диетическое лечение эпилепсии у взрослых. JAMA. 1928; 9: 73-78. doi: 10.1001 / jama.1928.02700020007003. [CrossRef] [Google Scholar]
12. Барборка С.Дж. Эпилепсия у взрослых: результаты лечения кетогенной диетой в ста случаях. Архипелаг Neurol. Psych. 1930; 23: 904-914. doi: 10.1001 / archneurpsyc.1930.02220110066004. [CrossRef] [Google Scholar]
13. Мартин К., Джексон С.Ф., Леви Р.Г., Купер П.Н. Кетогенная диета и другие диетические методы лечения эпилепсии. Кокрановская база данных Syst. Rev. 2016 doi: 10.1002 / 14651858.CD001903.pub3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Brodie M.J., Barry S.J.E., Bamagous G.A., Norrie J.D., Kwan P. Схемы ответа на лечение при недавно диагностированной эпилепсии. Neurology. 2012; 78: 1548-1554. doi: 10.1212 / WNL.0b013e3182563b19. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Chen Z., Brodie M.J., Liew D., Kwan P. Результаты лечения пациентов с недавно диагностированной эпилепсией, получавших установленные и новые противоэпилептические препараты, в 30-летнем продольном когортном исследовании. JAMA Neurol. 2018; 75: 279-286. doi: 10.1001 / jamaneurol.2017.39.39. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Хокер С.Е., Бриттон Дж.В., Мандрекар Дж.Н., Вийдикс Э.Ф., Рабинштейн А.А. Предикторы исхода эпилептического рефрактерного статуса. JAMA Neurol. 2013; 70: 72-77. doi: 10.1001 / jamaneurol.2013.578. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Гилберт Д.Л., Пызик П.Л., Фриман Дж. М. Кетогенная диета: контроль над приступами лучше коррелирует с бета-гидроксибутиратом сыворотки, чем с кетонами мочи. J. Child Neurol. 2000; 15: 787-790. doi: 10.1177 / 088307380001501203. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Ван Делфт Р., Ламбрехтс Д., Вершууре П., Хулсман Дж., Майои М. Бета-гидроксибутират крови лучше коррелирует с уменьшением судорог из-за кетогенной диеты, чем кетоны в моче. Изъятие. 2010; 19: 36-39. doi: 10.1016 / j.seizure.2009.10.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. Коссофф Э.Х., Зупец-Кания Б.А., Амарк П.Э., Баллабан-Гил К.Р., Кристина Бергквист А.Г., Блэкфорд Р., Буххалтер Дж.Р., Карабалло Р.Х., Хелен Кросс Дж., Дахлин М.Г. и др. Оптимальное клиническое ведение детей, получающих кетогенную диету: рекомендации Международной группы по изучению кетогенной диеты. Epilepsia. 2009; 50: 304-317. doi: 10.1111 / j.1528-1167.2008.01765.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Коссофф Э.Х., Ро Дж. М. Кетогенные диеты: доказательства краткосрочной и долгосрочной эффективности. Neurotherapeutics. 2009; 6: 406-414. doi: 10.1016 / j.nurt.2009.01.005. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. Буххальтер Дж. Р., Д’Альфонсо С., Коннолли М., Фунг Э., Мичулас А., Синасак Д., Сингер Р., Смит Дж., Сингх Н., Ро Дж. М. Связь между d-бета-гидроксибутиратной кровью контроль концентрации и судорог у детей, получавших кетогенную терапию это для неразрешимой с медицинской точки зрения эпилепсии. Эпилепсия Открытая. 2017; 2: 317-321. doi: 10.1002 / epi4.12058. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. Стафстром С.Е. Диетические подходы к лечению эпилепсии: старые и новые варианты в меню. Эпилепсия Курр. 2004; 4: 215-222. doi: 10.1111 / j.1535-7597.2004.46001.x. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Симеоне Т.А., Симеоне К.А., Стафстром С.Е., Ро Дж. М. Являются ли кетоновые тела опосредованными противосудорожными эффектами кетогенной диеты? Нейрофармакология. 2018; 133: 233-241. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2018.01.011. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
24. Erecińska М., Нельсон Д., Дайхин Ю., Юдкофф М. Регуляция уровня ГАМК в синаптосомах мозга крыс: потоки через ферменты шунта ГАМК и эффекты глутамата, кальция и кетоновых тел. J. Neurochem. 1996; 67: 2325-2334. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1996.67062325.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Melø T.M., Nehlig A., Sonnewald U. Нейронно-глиальные взаимодействия у крыс, получавших кетогенную диету. Neurochem. Int. 2006; 48: 498-507. doi: 10.1016 / j.neuint.2005.12.037. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. Wang Z.J., Bergqvist C., Hunter J.V., Jin D., Wang D.J., Wehrli S., Zimmerman R.A. Измерение метаболитов головного мозга in vivo с помощью двумерной двухквантовой МР-спектроскопии. Исследование уровней ГАМК в кетогенной диете. Magn. Резон. Med. 2003; 49: 615-619. doi: 10.1002 / mrm.10429. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27. Далин М., Эльфвинг А., Унгерштедт У., Марк Марк. Кетогенная диета влияет на уровни возбуждающих и ингибирующих аминокислот в СМЖ у детей с рефрактерной эпилепсией. Эпилепсия Рез. 2005; 64: 115-125. doi: 10.1016 / j.eplepsyres.2005.03.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Таннер Г.Р., Лутас А., Мартинес-Франсуа Ж.Р., Йеллен Г. Открытие одного канала KATP в ответ на запуск потенциала действия в нейронах зубчатой ​​гранулы мыши. J. Neurosci. 2011; 31: 8689-8696. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5951-10.2011. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Ma W., Berg J., Yellen G. Метаболиты кетогенной диеты уменьшают воспламенение в центральных нейронах, открывая каналы KATP. J. Neurosci. 2007; 27: 3618-3625. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0132-07.2007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. Тан К.Н., Карраско-Позо С., Макдональд Т.С., Пухович М., Борхес К. Тридеканоин является противосудорожным, антиоксидантным и улучшает функцию митохондрий. J. Cereb. Метаболический поток крови 2017; 37: 2035-2048. doi: 10.1177 / 0271678X16659498. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Wlaź P., Socała K., Nieoczym D., Zarnowski T., Zarnowska I., Czuczwar S.J., Gasior M. Острые противосудорожные эффекты каприновой кислоты при судорожных пробах на мышах. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2015; 57: 110-116. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2014.10.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
32. Чанг П., Августин К., Боддум К., Уильямс С., Сун М., Тершак Дж.А., Хардеге Д.Д., Чен П.Е., Уокер М.С., Уильямс Р.С.Б. Контроль судорог декановой кислотой посредством прямого ингибирования рецептора AMPA. Мозг. 2016; 139: 431-443. doi: 10.1093 / brain / awv325. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Маалуф М., Ро Дж. М., Маттсон М.П. Нейропротекторные свойства ограничения калорий, кетогенная диета и кетоновые тела. Brain Res. Rev. 2009; 59: 293-315. doi: 10.1016 / j.brainresrev.2008.09.002. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
34. Салливан П.Г., Риппи Н.А., Доренбос К., Консепсьон Р.С., Агарвал А.К., Ро Дж. М. Кетогенная диета повышает уровень и активность митохондриального расцепляющего белка. Энн. Neurol. 2004; 55: 576-580. doi: 10.1002 / ana.20062. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
35. Bough K.J., Wetherington J., Hassel B., Pare J.F., Gawryluk J.W., Greene J.G., Shaw R., Smith Y., Geiger J.D., Dingledine R.J. Митохондриальный биогенез в противосудорожном механизме кетогенной диеты. Энн. Neurol. 2006; 60: 223-235. doi: 10.1002 / ana.20899. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
36. Ямада К.А. Ограничение калорий и регуляция глюкозы. Epilepsia. 2008; 49: 94-96. doi: 10.1111 / j.1528-1167.2008.01847.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. McDaniel S.S., Rensing N.R., Thio L.L., Yamada K.A., Wong M. Кетогенная диета ингибирует путь рапамицина (mTOR) у млекопитающих. Epilepsia. 2011; 52: 7-11. doi: 10.1111 / j.1528-1167.2011.02981.x. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Shimazu T., Hirschey M., Newman J., He W., Shirakawa K., Moan N.L., Grueter C.A., Lim H., Saunders L.R., Stevens R.D., et al. Подавление окислительного стресса β-гидроксибутиратом, ингибитором эндогенного деацетилазы гистона. Наука. 2013; 339: 211-214. doi: 10.1126 / science.1227166. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Чон Э.А., Чон Б.Т., Шин Х.Дж., Ким Н., Ли Д.Х., Ким Х.Дж., Канг С.С., Чо Г.Дж., Чой В.С., Рох Г.С.

s после судорог, вызванных каиновой кислотой. Exp. Neurol. 2011; 232: 195-202. doi: 10.1016 / j.expneurol.2011.09.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Коппель С.Дж., Свердлов Р.Х. Нейрохимия Международная нейрокетотерапия: современный обзор многовековой терапии. Neurochem. Int. Doi 2017: 10.1016 / j.neuint.2017.05.019. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Раскин Д.Н., Кавамура М., Мазино С.А. Снижение боли и воспаления у молодых и взрослых крыс, получавших кетогенную диету. ОСТАВЛЯЕТ ОДИН. 2009; 4: 1-6. doi: 10.1371 / journal.pone.0008349. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. Ян X., Ченг Б. Нейропротекторная и противовоспалительная активность кетогенной диеты при МРТР-индуцированной нейротоксичности. J. Mol. Neurosci. 2010: 145-153. doi: 10.1007 / s12031-010-9336-й. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
43. Йом Й., Нгуен К.Ю., Грант Р.В., Гольдберг Е.Л., Бодогай М., Ким Д., Агостино Д.Д., Планавский Н., Лупфер С., Каннеганти Т.Д. и др. Β-гидроксибутират метаболита кетона блокирует воспалительное заболевание, опосредованное NLRP3. Туземный Med. 2015; 21: 263-269. doi: 10.1038 / nm.3804. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
44. Рахман М., Мухаммад С., Хан М.А., Чен Х., Риддер Д.А., Мюллер-Файлиц Х., Покорна Б., Волльбрандт Т., Штельтинг И., Надровиц Р. и др. Рецептор β-гидроксибутирата HCA 2 активирует нейропротекторную группу макрофагов. Туземный Commun. 2014; 5: 1-11. doi: 10.1038 / ncomms4944. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
45. Гаспар Н., Хирш Л.Дж., Скулиер С., Лодденкемпер Т., Ван Баален А., Ланкренон Дж., Эммери М., Спеккио Н., Фариас-Мёллер Р., Вонг Н. и др. Новый эпилептический рефрактерный статус (NORSE) и синдром эпилепсии, связанные с фебрильной инфекцией (FIRES): состояние и перспективы. Epilepsia. 2018; 59: 745-752. doi: 10.1111 / epi.14022. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
46. ​​Клейн М.С., Ньюэлл С., Бомхоф М.Р., Реймер Р.А., Хиттель Д.С., Ро Дж.М., Фогель Х.Дж., Ширер Дж. Метаболическое моделирование для мониторинга чувствительности хозяина к манипуляциям с кишечной микробиотой у мыши BTBR T + tf / j. J. Proteome Res. 2016; 15: 1143-1150. doi: 10.1021 / acs.jproteome.5b01025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
47. Ньюэлл С., Бомхоф М.Р., Реймер Р.А., Хиттель Д.С., Ро Дж.М., Ширер Дж. Кетогенная диета модифицирует кишечную микробиоту в мышиной модели расстройства аутистического спектра. Mol. Аутизм. 2016; 7: 1-6. doi: 10.1186 / s13229-016-0099-3. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
48. Duncan S.H., Lobley G.E., Holtrop G., Ince J., Johnstone A.M., Louis P., Flint H.J. Микробиота толстой кишки человека, связанная с диетой, ожирением и потерей веса. Int. Дж. Обес. 2008; 32: 1720-1724. doi: 10.1038 / ijo.2008.155. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
49. Дэвид Л.А., Морис С.Ф., Кармоди Р.Н., Гутенберг Д.Б., Баттон Дж. Э., Вулф Б.Е., Линг А.В., Девлин А.С., Варма Й., Фишбах М.А. и др. Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека. Природа. 2014; 505: 559-563. doi: 10.1038 / nature12820. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
50. Olson C.A., Vuong H.E., Yano J.M., Liang QY., Nusbaum D.J., Hsiao E.Y. Микробиота кишечника опосредует противоэпилептические эффекты кетогенной диеты. Cell. 2018; 173: 1728-1741. doi: 10.1016 / j.cell.2018.04.027. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
51. Пейн Н.Е., Кросс Дж.Х., Сандер Дж.В., Сисодия С.М. Кетогенные и родственные диеты у подростков и взрослых – обзор. Epilepsia. 2011; 52: 1941-1948. doi: 10.1111 / j.1528-1167.2011.03287.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
52. Е.Ф., Ли Х.Дж., Цзян В.Л., Сан Х.Б., Лю Дж. Эффективность и соблюдение пациентом кетогенной диеты у взрослых с трудноизлечимой эпилепсией: метаанализ. J. Clin. Neurol. 2015; 11: 26-31. doi: 10.3988 / jcn.2015.11.1.26. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
53. Червенка М.С., Генри Б.Дж., Фелтон Э.А., Паттон К., Коссофф Э.Х. Создание диетического центра для взрослых по эпилепсии: опыт, эффективность и проблемы. Эпилепсия 2016; 58: 61-68. doi: 10.1016 / j.yebeh.2016.02.038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
54. Уильямс Т., Червенка М.С. Роль кетогенных диет при эпилепсии и эпилептическом статусе у взрослых. Clin. Neurophysiol. Практ. 2017; 2: 154-160. doi: 10.1016 / j.cnp.2017.06.001. [CrossRef] [Google Scholar]
55. Лю Х., Ян Я., Ван Я., Тан Х., Чжан Ф., Чжан Я., Чжао Я. Кетогенная диета для лечения трудноизлечимой эпилепсии у взрослых: метаанализ обсервационных исследований. Эпилепсия Открытая. 2018; 3: 9-17. doi: 10.1002 / epi4.12098. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
56. Квернеланд М., Сельмер К.К., Наккен К.О., Иверсен П.О., Тауболь Э. Проспективное исследование модифицированной диеты Аткинса для взрослых с идиопатической генерализованной эпилепсией. Эпилепсия 2015; 53: 197-201. doi: 10.1016 / j.yebeh.2015.10.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
57. Клейн П., Яноусек Дж., Барбер А., Вайсбергер Р. Кетогенное диетическое лечение у взрослых с рефрактерной эпилепсией. Эпилепсия 2010; 19: 575-579. doi: 10.1016 / j.yebeh.2010.09.016. [П ubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
58. Заре М., Оховат А.А., Эсмаилзаде А., Мехвари Дж., Наджафи М.Р., Саадатния М. Модифицированная диета Аткинса у взрослых пациентов с рефрактерной эпилепсией: контролируемое рандомизированное клиническое исследование. Иран. J. Neurol. 2017; 16: 72-77. doi: 10.1111 / epi.13241. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
59. Квернеланд М., Молтеберг Э., Иверсен П.О., Вейерод М.Б., Тауболл Э., Сельмер К.К., Наккен К.О. Эффект модифицированной диеты Аткинса у взрослых с лекарственно-устойчивой фокальной эпилепсией: рандомизированное клиническое исследование. Epilepsia. 2018: 1-10. doi: 10.1111 / epi.14457. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
60. Боденант М., Моро С., Сежурн С., Аувин С., Дельвал А., Кюссет Дж. М., Дерамбуре П., Десте А., Дефевр Л. Интерес кетогенной диеты при эпилептическом статусе рефрактерного статуса у взрослых. Преподобный Нейрол. 2008; 164: 194-199. doi: 10.1016 / j.neurol.2007.08.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
61. Wusthoff C.J., Kranick S.M., Morley J.F., Bergqvist A.G.C. Кетогенная диета при лечении двух взрослых с длительным неконвульсивным статусом эпилептического. Epilepsia. 2010; 51: 1083-1085. doi: 10.1111 / j.1528-1167.2009.02388.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
62. Мартикайнен М.Х., Паиваринта М., Яаскелайнен С., Маямаа К. Успешное лечение митохондриальной эпилепсии, связанной с ПОЛГ. Эпилептические расстройства. 2012; 14: 438-441. [PubMed] [Google Scholar]
63. Nam S.H., Lee B.L., Lee C.G., Yu H.J., Joo E.Y., Lee J., Lee M. Роль кетогенной диеты в лечении эпилептического рефрактерного статуса. Epilepsia. 2011; 52: E181-e184. doi: 10.1111 / j.1528-1167.2011.03289.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
64. Strzelczyk A., Reif P.S., Bauer S., Belke M., Oertel W.H., Knake S., Rosenow F. Внутривенная инициация и поддержание кетогенной диеты: подтверждение концепции при супер-рефрактерном статусе эпилептического статуса. Изъятие. 2013; 22: 581-583. doi: 10.1016 / j.seizure.2013.03.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
65. Такур К.Т., Пробаско Дж.С., Хокер С.Э., Рол К., Генри Б., Коссофф Э.Х., Каплан П.В., Геокадин Р.Г., Хартман А.Л., Венкатесан А. и др. Кетогенная диета для взрослых при супер-рефрактерном эпилептическом статусе. Neurology. 2014; 82: 665-670. doi: 10.1212 / WNL.0000000000000151. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
66. Cervenka M.C., Hocker S.E., Koenig M., Bar B., Henry-Barron B., Kossoff E.H., Hartman A.L., Probasco J.C., Benavides D.R., Venkatesan A. и др. Фаза I / II многоцентрового исследования кетогенной диеты при эпилептическом статусе у взрослых с суперрефрактерным состоянием Neurology. 2017; 88: 938-943. doi: 10.1212 / WNL.0000000000003690. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
67. Шорвон С., Ферлиси М. Результаты лечения рефрактерного и суперрефрактерного судорожного эпилептического статуса и рекомендации по терапии. Мозг. 2012; 135: 2314-2328. doi: 10.1093 / brain / aws091. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
68. Вен П., Кесари С. Злокачественные глиомы у взрослых. Н. англ. J. Med. 2008; 359: 492-507. doi: 10.1056 / NEJMra0708126. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
69. Carlsson S.K., Brothers S.P., Wahlestedt C. Новые стратегии лечения мультиформной глиобластомы. EMBO Mol. Med. 2014; 6: 1359-1370. doi: 10.15252 / emmm.201302627. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
70. Винтер С.Ф., Лёбель Ф., Дитрих Дж. Роль кетогенной метаболической терапии при злокачественной глиоме: систематический обзор. Crit. Преподобный Онкол. Hematol. 2017; 112: 41-58. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2017.02.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
71. Варбург О. О происхождении раковых клеток. Наука. 1956; 123: 309-314. doi: 10.1126 / science.123.3191.309. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
72. Сейфрид Т.Н., Флорес Р.Е., Пофф А.М., Д’Агостино Д.П. Рак как метаболическое заболевание: значение для новой терапии. Канцерогенез. 2014; 35: 515-527. doi: 10.1093 / карцин / bgt480. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
73. Бранко А.Ф., Феррейра А., Симойес Р.Ф., Магальес-Новаис С., Зеховски С., Коуп Е., Сильва А.М., Перейра Д., Сардао В.А., Кунья-Оливейра Т. Кетогенные диеты: от рака до митохондриальных заболеваний и за его пределами. Евро. J. Clin. Вкладывать деньги. 2016; 46: 285-298. doi: 10.1111 / eci.12591. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
74. Джеллума Н. Отмена глюкозы вызывает окислительный стресс с последующим апоптозом в клетках глиобластомы, но не в нормальных астроцитах человека. Mol. Рак Рез. 2006; 4: 319-330. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-05-0061. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
75. Derr R.L., Ye X., Islas M.U., Desideri S., Saudek C.D., Grossman S.A. Связь между гипергликемией и выживаемостью у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой. J. Clin. Онкол. 2009; 27: 1082-1086. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.1098. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
76. McGirt M.J., Chaichana K.L., Gathinji M., Attenello F., Than K., Ruiz A.J., Olivi A., Quiñones-Hinojosa A. Постоянная амбулаторная гипергликемия независимо связана с уменьшением выживаемости после первичной резекции злокачественной астроцитомы головного мозга. Нейрохирургия. 2008; 63: 286-291. doi: 10.1227 / 01.NEU.000031528 2.61035.48. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
77. Mayer A., ​​Vaupel P., Struss H.G., Giese A., Stockinger M., Schmidberger H. Ausgeprägt negativer prognostischer Einfluss von hyperglykämischen Episoden während der adjuvanten Radiochemotherapie des Glioblastoma multiforme. Strahlenther. Onkol. 2014; 190: 933-938. doi: 10.1007 / s00066-014-0696-z. (на немецком языке) [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
78. Адеберг С., Бернхардт Д., Фёрстер Р., Бостел Т., Кербер С.А., Мохр А., Кельше С., Рикен С., Дебус Дж. Влияние гипергликемии при радиотерапии на выживаемость у пациентов с первичной глиобластомой. Acta Oncol. 2016; 55: 201-207. doi: 10.3109 / 0284186X.2015.1043397. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
79. Сейфрид Т.Н., Сандерсон Т.М., Эль-Аббади М.М., Макгован Р., Мукерджи П. Роль глюкозы и кетоновых тел в метаболическом контроле экспериментального рака мозга. Br. J. Рак. 2003; 89: 1375-1382. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601269. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
80. Марш Дж., Мукерджи П., Сейфрид Т.Н. Синергия между лекарством и диетой для лечения злокачественной астроцитомы у мышей: 2-дезокси-D-глюкоза и ограниченная кетогенная диета. Nutr. Metab. 2008; 5: 1-5. doi: 10.1186 / 1743-7075-5-33. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
81. Абдельвахаб М.Г., Фентон К.Е., Преул М.С., Ро Дж.М., Линч А., Стаффорд П., Шек А.С. Кетогенная диета является эффективным адъювантом к лучевой терапии для лечения злокачественной глиомы. ОСТАВЛЯЕТ ОДИН. 2012; 7: 1-7. doi: 10.1371 / journal.pone.0036197. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
82. Вульф Э.С., Керли К.Л., Лю К., Тернер Г.Х., Чарлтон Дж.А., Преул М.С., Шек А.С. Кетогенная диета изменяет гипоксический ответ и влияет на экспрессию белков, связанных с ангиогенезом, инвазивным потенциалом и проницаемостью сосудов в модели глиомы мыши. ОСТАВЛЯЕТ ОДИН. 2015; 10: 1-18. doi: 10.1371 / journal.pone.0130357. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
83. Вульф Э.С., Сайед Н., Шек А.С. Метаболизм опухолей, кетогенная диета и β-гидроксибутират: новые подходы к адъювантной терапии опухолей головного мозга. Фронт. Mol. Neurosci. 2016; 9: 1-11. doi: 10.3389 / fnmol.2016.00122. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
84. Пофф А., Коутник А.П., Иган К.М., Сахебжам С., Д’Агостино Д., Кумар Н.Б. Ориентация эффекта Варбурга на лечение рака: кетогенные диеты для лечения глиомы. Семин. Рак Биол. 2018 год дои: 10.1016 / j.semcancer.2017.12.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
85. Martuscello R.T., Vedam-Mai V., McCarthy D.J., Schmoll M.E., Jundi M.A., Louviere C.D., Griffith B.G., Skinner C.L., Suslov O., Deleyrolle L.P., et al. Дополненная диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов для лечения глиобластомы. Clin. Рак Рез. 2016; 22: 2482-2495. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-0916. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
86. Пофф А.М., Ари С., Сейфрид Т.Н., Д’Агостино Д.П. Кетогенная диета и гипербарическая кислородная терапия продлевают выживание у мышей с системным метастатическим раком. ОСТАВЛЯЕТ ОДИН. 2013; 8 doi: 10.1371 / journal.pone.0065522. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
87. Кэрнс Р.А., Харрис И.С., Мак Т.В. Регуляция метаболизма раковых клеток. Туземный Преподобный Рак. 2011; 11: 85-95. doi: 10.1038 / nrc2981. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
88. Бауэрс Л.В., Росси Е.Л., О’Фланаган С.Х., Де Граффенрид Л.А., Херстинг С.Д. Роль системы инсулин / IGF в раке: уроки, извлеченные из клинических испытаний и связь между энергетическим балансом и раком. Фронт. Эндокринол. 2015; 6: 1-16. doi: 10.3389 / fendo.2015.00077. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
89. Lussier D.M., Woolf E.C., Johnson J.L., Brooks K.S., Blattman J.N., Scheck A.C. Повышенный иммунитет в мышиной модели злокачественной глиомы опосредуется терапевтической кетогенной диетой. BMC Рак. 2016; 16: 1-10. doi: 10.1186 / s12885-016-2337-7. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
90. Форсайт С.Е., Финни С.Д., Фернандес М.Л., Куанн Е.Е., Вуд Р.Дж., Бибус Д.М., Крамер В.Д., Фейнман Р.Д., Волек Дж.С. Сравнение диет с низким содержанием жиров и углеводов по составу циркулирующих жирных кислот и маркеров воспаления. Липиды. 2008; 43: 65-77. doi: 10.1007 / s11745-007-3132-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
91. Зукколи Г., Марчелло Н., Пизанелло А., Сервадей Ф., Ваккаро С., Мукерджи П., Сейфрид Т.Н. Метаболическое лечение мультиформной глиобластомы с использованием стандартной терапии в сочетании с ограниченной кетогенной диетой: история болезни. Nutr. Metab. 2010; 7: 1-7. doi: 10.1186 / 1743-7075-7-33. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
92. Champ C.E., Palmer J.D., Volek J.S., Werner-Wasik M., Andrews D.W., Evans J.J., Glass J., Kim L., Shi W. Нацеливание метаболизма с помощью кетогенной диеты во время лечения мультиформной глиобластомы. J. Neurooncol. 2014; 117: 125-131. doi: 10.1007 / s11060-014-1362-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
93. Шварц К., Чанг Х.Т., Николай М., Перниконе Дж., Ри С., Олсон К., Курниали П.С., Хорд Н.Г., Ноэль М. Лечение больных с глиомой h кетогенные диеты: отчет о двух случаях, получавших одобренный IRB протокол кетогенной диеты с ограничением энергии и обзор литературы. Рак Метаб. 2015; 3: 3. doi: 10.1186 / s40170-015-0129-1. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
94. Rieger J., Bähr O., Maurer G.D., Hattingen E., Franz K., Brucker D., Walenta S., Kämmerer U., Coy J.F., Weller M. и др. ERGO: пилотное исследование кетогенной диеты при рецидивирующей глиобластоме. Int. J. Oncol. 2014; 45: 1843-1852. doi: 10.3892 / ijo.2014.2382. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
95. Эльсакка А.М.А., Бары М.А., Абдельзахер Е., Эльнаггар М., Каламян М., Мукерджи П., Сейфрид Т.Н. Лечение мультиформной глиобластомы у пациента, получающего кетогенную метаболическую терапию и модифицированный стандарт медицинской помощи: 24-месячное наблюдение. Фронт. Nutr. 2018; 5: 1-11. doi: 10.3389 / fnut.2018.00020. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
96. Martin-McGill K.J., Marson A.G., Tudur Smith C., Jenkinson M.D. Кетогенные диеты в качестве адъювантной терапии при глиобластоме (исследование KEATING): протокол исследования для рандомизированного пилотного исследования. Пилот ТЭО. 2017; 3: 1-11. doi: 10.1186 / s40814-017-0209-9. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
97. Swerdlow R.H. Старение мозга, болезнь Альцгеймера и митохондрии. Биохим. Biophys. Acta-Mol. Основа Дис. 2011, 1812: 1630-1639. doi: 10.1016 / j.bbadis.2011.08.012. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
98. Wilkins H.M., Swerdlow R.H. Процессинг белка-предшественника амилоида и биоэнергетика. Brain Res. Bull. 2017; 133: 71-79. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2016.08.009. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
99. Castellano CA, Nugent S., Paquet N., Tremblay S., Bocti C., Lacombe G., Imbeault H., Turcotte E., Fulop T., Cunnane S. Пониженное поглощение 18F-фтордезоксиглюкозы в мозгу, но в норме 11C- метаболизм ацетоацетата при легкой деменции при болезни Альцгеймера. J. Alzheimer’s Dis. 2015; 43: 1343-1353. doi: 10.3233 / JAD-141074. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
100. Винклер Е.А., Нишида Ю., Сагаре А.П., Реге С.В., Белл Р.Д., Перлмуттер Д., Сенгилло Д.Д., Хиллман С., Конг П., Нельсон А.Р. и др. Снижение GLUT1 усугубляет болезнь Альцгеймера, нарушение сосудистой системы и дегенерацию. Туземный Neurosci. 2015; 18: 521-530. doi: 10.1038 / nn.3966. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
101. Taylor M.K., Sullivan D.K., Swerdlow R.H., Vidoni E.D., Morris J.K., Mahken JD., Burns J.M. Диета с высоким гликемическим индексом связана с церебральным амилоидным бременем у когнитивно нормальных пожилых людей старшего возраста. Am. J. Clin. Nutr. 2017; 106: 1463-1470. doi: 10.3945 / ajcn.117.162263. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
102. Де ла Монте С.М. Резистентность к инсулину и нейродегенерация: прогресс в разработке новых лекарственных средств от болезни Альцгеймера. Наркотики. 2017; 77: 47-65. doi: 10.1007 / s40265-016-0674-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
103. Гаспар Дж. М., Баптиста Ф.И., Македо М.П., ​​Амброзио А.Ф. Внутри диабетического мозга: роль разных игроков, вовлеченных в когнитивное снижение. ACS Chem. Neurosci. 2016; 7: 131-142. doi: 10.1021 / acschemneuro.5b00240. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
104. Нафар Ф., Кларк Дж.П., Мороу К.М. Кокосовое масло защищает нейроны коры от бета-токсичности амилоида путем усиления передачи сигналов выживания клеток. Neurochem. Int. 2017; 105: 64-79. doi: 10.1016 / j.neuint.2017.01.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
105. Касивайя Й., Бергман С., Ли Дж. Х., Ван Р., Кинг М.Т., Могал М.Р., Окун Е., Кларк К., Маттсон М.П., ​​Вич Р.Л. Диета на основе сложного эфира кетона проявляет анксиолитические и когнитивно-щадящие свойства и уменьшает амилоид и тау патологии в мышиной модели болезни Альцгеймера. Neurobiol. Старение. 2013; 34: 1530-1539. doi: 10.1016 / j.neurobiolaging.2012.11.023. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
106. Студзински С.М., Маккей В.А., Беккет Т.Л., Хендерсон С.Т., Мерфи М.П., ​​Салливан П.Г., Бернхэм В.М.И. Индукция кетоза может улучшить функцию митохондрий и снизить уровни белка-предшественника амилоида-β (APP) в стационарном состоянии у пожилой собаки. Brain Res. 2008; 1226: 209-217. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.06.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
107. Касивайя Ю., Такесима Т., Мори Н., Накашима К., Кларк К., Вич Р.Л. D-b-Гидроксибутират защищает нейроны в моделях болезни Альцгеймера и Паркинсона. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2000; 97: 5440-5444. doi: 10.1073 / pnas.97.10.5440. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
108. Van Der Auwera I., Wera S., Van Leuven F., Henderson S.T. Кетогенная диета снижает амилоид бета 40 и 42 на мышиной модели болезни Альцгеймера. Nutr. Metab. 2005; 2: 1-8. doi: 10.1186 / 1743-7075-2-28. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
109. Инь Дж. Х., Маалуф М., Хан П., Чжао М., Гао М., Даршон Т., Райан С., Уайтлегж Дж., Ву Дж., Эйзенберг Д. и др. Кетоны блокируют проникновение амилоида и улучшают познание в модели болезни Альцгеймера. Neurobiol. Старение. 2016; 39: 25-37. doi: 10.1016 /j.neurobiolaging.2015.11.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
110. Xu K., Sun X.Y., Eroku B.O., Tsipis C.P., Puchowicz M.A., Lamanna J.C. Транспорт кислорода в ткань XXXI. Том 662. Спрингер; Бостон, Массачусетс, США: 2010. Диетический кетоз улучшает когнитивные функции у пожилых крыс; С. 71–75. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [Google Scholar]
111. Регер М.А., Хендерсон С.Т., Хейл С., Холертон Б., Бейкер Л.Д., Ватсон Г.С., Хайд К., Чепмен Д., Крафт С. Влияние β-гидроксибутирата на когнитивные функции у взрослых с нарушениями памяти. Neurobiol. Старение. 2004; 25: 311-314. doi: 10.1016 / S0197-4580 (03) 00087-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
112. Ота М., Мацуо Дж., Исида И., Хаттори К., Тераиши Т., Тонучи Х., Ашида К., Такахаши Т., Кунуги Х. Влияние кетогенной пищи на когнитивные функции у пожилых людей: потенциал для улучшения когнитивных функций. Психофармакологии. 2016; 233: 3797-3802. doi: 10.1007 / s00213-016-4414-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
113. Крикорян Р., Шидлер М.Д., Дангело К., Коуч С.С., Бенуа С.С., Клегг Д.Дж. Диетический кетоз улучшает память при легких когнитивных нарушениях. Neurobiol. Старение. 2012; 33: 425-E19. doi: 10.1016 / j.neurobiolaging.2010.10.006. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
114. Ньюпорт М.Т., Ваниталли Т.Б., Кашивайя Ю., Кинг М.Т., Вич Р.Л. Новый способ вызвать гиперкетонемию: использование кетонового эфира в случае болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера. 2015; 11: 99-103. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.01.006. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
115. Тейлор М.К., Салливан Д.К., Махкен Дж.Д., Бернс Дж.М., Свердлов Р.Х. Данные о целесообразности и эффективности кетогенной диеты при болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера. Перев. Местожительство Clin. ПЕРИОД. 2018; 4: 28-36. doi: 10.1016 / j.trci.2017.11.002. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
116. Henderson S.T., Vogel J.L., Barr L.J., Garvin F., Jones J.J., Costantini L.C. Исследование кетогенного агента AC-1202 при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование. Nutr. Metab. 2009; 6: 31. doi: 10.1186 / 1743-7075-6-31. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
117. Rebello C.J., Keller J.N., Liu A.G., Johnson W.D., Greenway F.L. Экспериментальное исследование осуществимости и безопасности, изучающее влияние добавок триглицеридов со средней длиной цепи у пациентов с легкими когнитивными нарушениями: рандомизированное контролируемое исследование. BBA Clin. 2015; 3: 123-125. doi: 10.1016 / j.bbacli.2015.01.001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
118. Онума Т., Тода А., Кимото А., Такебаяши Ю., Хигасияма Р., Тагата Ю., Ито М., Ота Т., Шибата Н., Арай Х. Преимущества использования и переносимости, средне- лекарственное питание с цепочечным триглицеридом в лечении японских пациентов с болезнью Альцгеймера: проспективное открытое пилотное исследование. Clin. ПЕРИОД. Старение. 2016; 11: 29-36. doi: 10.2147 / CIA.S95362. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
119. Croteau E., Castellano C.A., Ричард M.A., Fortier M., Nugent S., Lepage M., Duchesne S., Whittingstall K., Turcotte E.E., Bocti C., et al. Кетогенные триглицериды со средней цепью увеличивают энергетический метаболизм мозга при болезни Альцгеймера. J. Alzheimers. Дис. 2018: 1-2. doi: 10.3233 / JAD-180202. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
120. Патель А., Пызик П.Л., Тернер З., Рубенштейн Ю.Е., Коссофф Е.Х. Отдаленные результаты детей, получавших кетогенную диету в прошлом. Epilepsia. 2010; 51: 1277-1282. doi: 10.1111 / j.1528-1167.2009.02488.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
121. Schoeler N.E., Cross J.H. Кетогенная диетическая терапия у взрослых с эпилепсией: практическое руководство. Практ. Neurol. 2016; 16: 208-214. doi: 10.1136 / Practneurol-2015-001288. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
122. Пинто А., Бонуччи А., Магги Е., Корси М., Бусинаро Р. Антиоксидантная и противовоспалительная активность кетогенной диеты: новые перспективы нейропротекции при болезни Альцгеймера. Антиоксиданты. 2018; 7: 63. doi: 10,3390 / antiox7050063. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
123. Тисдейл М. Механизмы раковой кахексии. Physiol. Rev. 2009; 89: 381-410. doi: 10.1152 / physrev.00016.2008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
124. Мосек А., Натур Х., Нейфельд М.Ю., Шифф Й., Вайсман Н. Кетогенное диетическое лечение у взрослых с рефрактерной эпилепсией: проспективное пилотное исследование. Изъятие. 2009; 18: 30-33. doi: 10.1016 / j.seizure.2008.06.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
125. Червенка М.С., Паттон К., Элоян А., Генри Б., Коссофф Е.Х. Влияние модифицированной диеты Аткинса на липидные профили у взрослых с эпилепсией. Nutr. Neurosci. 2016; 19: 131-137. doi: 10.1179 / 1476830514Y.0000000162. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
126. Mackay M.T., Bicknell-Royle J., Nation J., Humphrey M., Harvey A.S. Кетогенная диета при рефрактерной детской эпилепсии. J. Paediatr. Детское здоровье. 2005; 41: 353-357. doi: 10.1111 / j.1440-1754.2005.00630.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
127. Бергквист А.Г.С., Шалл И.И., Сталлингс В.А., Земель Б.С. Прогрессивный минерал кости потеря содержания у детей с трудноизлечимой эпилепсией, получавших кетогенную диету. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 1678-1684. doi: 10.3945 / ajcn.2008.26099. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
128. Шварц К.А., Ноэль М., Николай М., Чанг Х.Т. Исследование кетогенной диеты как лечения первичного агрессивного рака мозга: проблемы и извлеченные уроки. Фронт. Nutr. 2018; 5 doi: 10,3389 / fnut.2018.00011. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
129. Mcdonald T.J.W., Henry-barron B.J., Felton E.A., Gutierrez E.G., Barnett J., Fisher R., Lwin M., Jan A., Vizthum D., Kossoff E.H. et al. Улучшение соблюдения у взрослых эпилепсии на модифицированной диете Аткинса: рандомизированное исследование. Захват Eur. Дж. Эпилепсия. 2018; 60: 132-138. doi: 10.1016 / j.seizure.2018.06.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
130. Янгсон Н.А., Моррис М.Дж., Баллард Б. Механизмы, опосредующие противоэпилептические эффекты кетогенной диеты, и потенциальные возможности для улучшения с помощью препаратов, влияющих на метаболизм. Изъятие. 2017; 52: 15-19. doi: 10.1016 / j.seizure.2017.09.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Забыли пароль? Пожалуйста, введите ваше имя пользователя или адрес электронной почты. Вы получите ссылку для создания нового пароля по электронной почте.
Мы не передаем ваши личные данные никому.